Forschung

Willkommen auf der Forschungsseite des Oscar-Langendorff-Instituts für Physiologie! Hier möchten wir Ihnen einen kurzen Überblick über unsere Forschungstätigkeit geben und laden Sie ein, gerne auch tiefer in die Arbeit unseres Institutes zu blicken, indem Sie die exemplarisch aufgeführten Publikationen anwählen. Insgesamt ist unsere Gruppe multidisziplinär ausgerichtet und integriert unter dem Schwerpunkt Health Tech Medicine Neurobiologie, biomedizinische Technik, Computermodellierung und klinische Forschung, um neurologische Erkrankungen zu verstehen und zu behandeln, wobei der Schwerpunkt auf translationaler und angewandter Forschung liegt.

  • Neurologische Erkrankungen und Therapien: Ein wichtiger Teil unserer Forschung konzentriert sich auf neurologische Erkrankungen wie Epilepsie, Dystonie und Alzheimer. In unseren Studien untersuchen wir die Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, und erforschen Behandlungsmöglichkeiten wie die tiefe Hirnstimulation und pharmakologische Interventionen.
     
  • Zelluläre und molekulare Neurobiologie: Unsere Gruppe untersucht die zellulären und molekularen Aspekte grundlegender neuronaler Netzwerkfunktionen wie Plastizität, einschließlich der Rolle spezifischer Ionenkanäle (z.B. Kv7.2/7.3, GluN2B) und der Effekte verschiedener Substanzen auf neuronale Erregbarkeit und synaptische Funktion.
     
  • Biomedizinische Technik und Computational Neuroscience: Ein weiterer Schwerpunkt ist die Entwicklung und Optimierung biomedizinischer Technologien, wie z.B. Rechenmodelle für die tiefe Hirnstimulation, Elektrostimulation in der Krebstherapie und die Untersuchung von Elektrotaxis bei der Zellmigration.
     
  • Altern und Komorbiditäten: Weitere Projekte befassen sich mit dem breiteren Kontext des Alterns und damit verbundener Komorbiditäten, einschließlich der Identifizierung potenzieller Biomarker für altersbedingte Krankheiten und der Untersuchung von Gesundheit und Lebensspanne in Modellorganismen.
     
  • Krebsforschung: Unsere Gruppe beteiligt sich auch an der Krebsforschung, insbesondere im Zusammenhang mit Glioblastom und kolorektalem Krebs, und untersucht die Wirkung von elektrischer Feldstimulation und niedermolekularen Kinase-Inhibitoren auf Krebszellen.
     
  • Immunologie und Autoimmunität: Ein weiterer Schwerpunkt sind Studien zur Rolle des Immunsystems bei neurologischen Erkrankungen. Insbesondere interessiert uns, wie Autoimmunreaktionen neuronale Schaltkreise beeinflussen und zu Krankheiten wie Epilepsie beitragen können.

Rüdiger Köhling & Timo Kirschstein

Dystonie I: Funktionelle Netzwerkstörungen

Im Rahmen des SFB 1270/2 ELAINE (ELektrisch Aktive ImplaNtatE) untersuchen wir im interdisziplinären Umfeld die Effekte der Tiefen Hirnstimulation bei der Therapie der hyperkinetischen Bewegungsstörung Dystonie. Hierbei untersuchen wir mit Hilfe von Patch-Clamp-, Feldpotential- sowie hochauflösenden Mikroelektrodenarray-Messungen den Einfluss des elektrischen Feldes auf die neuronale Netzwerkaktivität und die synaptische Übertragung.

Schlüsselpublikationen

  • Franz, D, Richter, A, and Köhling, R. (2023). Electrophysiological insights into deep brain stimulation of the network disorder dystonia.Pflugers Arch. 2023 Oct;475(10):1133-1147. PMID: 37530804.
     
  • Stefanie Perl, Anika Lüttig, Rüdiger Köhling, Angelika Richter. Deep brain stimulation in animal models of dystonia.Neurobiol Dis. 2022 Oct 25;105912. PMID: 36307031
     
  • Paap, M., Perl, S., Lüttig, A., Plocksties, F., Niemann, C., Timmermann, D., Bahls, C., van Rienen, U., Franz, D., Zwar, M., Rohde, M., Köhling, R., Richter, A., 2020. Deep brain stimulation by optimized stimulators in a phenotypic model of dystonia: Effects of different frequencies. Neurobiol Dis 105163. PMID: 33166698
     
  • Heerdegen M, Zwar M, Franz D, Hörnschemeyer J, Neubert V, Plocksties F, Niemann C, Timmermann D, Bahls C, van Rienen U, Paap M, Perl S, Lüttig A, Richter A, Köhling R. Mechanisms of pallidal deep brain stimulation: alteration of cortico-striatal synaptic communication in a dystonia animal model.Neurobiol Dis. 2021 Mar 19;105341. PMID: 33753292

Ansprechpartner
Prof. Dr. Rüdiger Köhling
Dr. Denise Franz
Dr. Marco Heerdegen

Dystonie II: Netzwerkmodellierung

Die Forschung des Instituts im Bereich Computational Neuroscience basiert auf einer engen Zusammenarbeit mit dem Institut für Mathematik und der Gruppe von Prof. Jens Starke sowie dem Institut für Theoretische Elektrotechnik und der Gruppe von Prof. Ursula van Rienen im Rahmen des SFB 1270 ELAINE.

Unsere gemeinsame Arbeit konzentriert sich auf die Verbesserung der Tiefen Hirnstimulation (THS) als Behandlungsmethode für neurologische Erkrankungen wie Dystonien und Parkinson. Durch die Entwicklung großer Computermodelle simuliert das Team neuronale Netzwerke, insbesondere im Basalganglien- und thalamo-kortikalen System, um zu verstehen, wie die THS die Hirnaktivität modulieren kann. Diese Modelle beziehen biophysikalische Dynamik und Konnektivitätsdaten ein, um optimale Stimulationsziele ("Sweet Spots") und Parameter zu identifizieren. Zu den wichtigsten Innovationen gehören die Definition neuer Biomarker für die Therapieevaluierung, wie z.B. das Verhältnis von Einzelaktionspotentialen zu Aktionspotentialserien im Thalamus, und die Bestimmung des Einflusses unterschiedlicher Stimulationsfrequenzen auf das Netzwerkverhalten. Die Forschung integriert strukturelle und funktionelle Hirndaten, um effektive Zielgebiete der THS zu identifizieren und die kollektive Dynamik des Netzwerks zu verstehen. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, die Wirkmechanismen der THS bei Bewegungsstörungen zu verstehen und weitere Therapiefelder, z.B. auch die Behandlung nicht-motorischer Symptome, zu erschließen.

 

Schlüsselpublikationen

  • Spiliotis K, Butenko K, van Rienen U, Starke J, Köhling R. Complex network measures reveal optimal targets for deep brain stimulation and identify clusters of collective brain dynamics.Front. Phys. 2022; 10:951724. DOI: 10.3389/fphy.2022.951724

     

  • Butenko K, Köhling R, Van Rienen. U. Numerical study on electrode design for rodent deep brain stimulation with implantations cranial to targeted nuclei.Front Comput Neurosci. 2021 Feb 2;15:631188. PMID: 33603655
     
  • Spiliotis K, Starke J, Franz D, Richter A, Köhling R. Deep brain stimulation for movement disorder treatment: exploring frequency-dependent efficacy in a computational network model. Biol Cybern. 2021 Dec 11. PMID: 34894291
     
  • Plocksties F, Kober M, Niemann C, Heller J, Fauser M, Nüssel M, Uster F, Franz D, Zwar M, Lüttig A, Kröger J, Harloff J, Schulz A, Richter A, Köhling R, Timmermann D, Storch A. The software defined implantable modular platform (STELLA) for preclinical deep brain stimulation research in rodents. J Neural Eng. 2021 Sep 21;18(5). PMID: 34542029

Ansprechpartner
Prof. Dr. Rüdiger Köhling
Prof. Dr. Jens Starke

Klinische Physiologie

Der Forschungsschwerpunkt der "klinischen Physiologie" umfasst verschiedene Organsysteme und Erkrankungen.

Harnblase
Das Syndrom der überaktiven Blase mit den typischen Symptomen imperativer Harndrang mit oder ohne Dranginkontinenz ist eine häufige Erkrankung des alternden Menschen. Pharmakotherapeutisch stehen miktionshemmende Anticholinergika im Vordergrund, dennoch ist die Behandlung nach wie vor unbefriedigend. In einem Kooperationsprojekt mit der Klinik für Urologie untersuchen wir Kontraktionsmechanismen des M. detrusor, um altersabhängige Veränderungen zu identifizieren.

    Kolon
    Die Hirschsprung-Krankheit ist eine Fehlbildung im terminalen Teil des Kolons, die durch das Fehlen intramuraler Ganglien gekennzeichnet ist. Dadurch kommt es zu einem Darmverschluss, der operativ versorgt werden muss. In Kooperation mit der Klinik für Kinderchirurgie untersuchen wir menschliche OP-Resektate, um die Erkrankung besser zu verstehen und mögliche Therapieansätze zu identifizieren.

    Cortex
    Menschliches Hirngewebe, welches im Rahmen von Tumoroperationen entfernt werden muss, stellt eine ganz besondere Möglichkeit dar, Aufbau und Funktion des menschlichen Cortex zu untersuchen. In Kooperation mit der Klinik für Neurochirurgie etablieren wir die elektrophysiologische Untersuchung menschlicher Hirnschnittpräparate aus OP-Resektaten.

    Schlüsselpublikationen

    • Madadi A, Wolfart J, Lange F, Brehme H, Linnebacher M, Bräuer AU, Büttner A, Freiman T, Henker C, Einsle A, Rackow S, Köhling R, Kirschstein T, Müller S. Correlation between Kir4.1 expression and barium-sensitive currents in rat and human glioma cell lines.Neurosci Lett. 2021 Jan 10;741:135481. PMID: 33161102
       
    • Mader F, Müller S, Krause L, Springer A, Kernig K, Protzel C, Porath K, Rackow S, Wittstock T, Frank M, Hakenberg OW, Köhling R, Kirschstein T. Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Non-selective (HCN) Ion Channels Regulate Human and Murine Urinary Bladder Contractility.Front. Physiol. 2018; 9: 753. PMID: 29971015
       
    • Petereit C, Porath K, Rackow S, Kernig K, Hakenberg OW, Köhling R, Kirschstein T. Age-dependent effects of the β3 adrenoceptor agonist CL316,243 on human and rat detrusor muscle strips.Pflugers Arch. 2024 Feb;476(2):243-256. PMID: 37993748

    Ansprechpartner
    Prof. Dr. Timo Kirschstein
    Prof. Dr. Rüdiger Köhling

    Epilepsie

    Die Temporallappenepilepsie ist die häufigste fokale Epilepsie und zudem oft therapierefraktär. Wir wenden verschiedene Tiermodelle an, um die Pathophysiologie dieser Erkrankung besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Außerdem versuchen wir, antiepileptogene Strategien zu identifizieren, um den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen.

    Schlüsselpublikationen

    • Schulze F, Müller S, Guli X, Schumann L, Brehme H, Riffert T, Rohde M, Goerss D, Rackow S, Einsle A, Kirschstein T, Köhling R. CK2 Inhibition Prior to Status Epilepticus Persistently Enhances KCa2 Function in CA1 Which Slows Down Disease Progression.Front. Cell. Neurosci. 2020; 14: 33. PMID: 32174814
       
    • Küpper M, Porath K, Sellmann T, Bien CG, Köhling R, Kirschstein T. GluN2B inhibition rescues impaired potentiation and epileptogenicity at associational-commissural CA3 synapses in a model of anti-NMDAR encephalitis.Neurosci. Lett. 2023; 795: 137031. PMID: 36574811

    Ansprechpartner
    Prof. Dr. Timo Kirschstein
    Prof. Dr. Rüdiger Köhling

    Schlaganfall

    Der ischämische Hirninfarkt, welcher durch eine gestörte zerebrale Durchblutung und eine daraus resultierende Minderversorgung mit Sauerstoff und Energiesubstraten gekennzeichnet ist, stellt mit circa 85 % die häufigste Ursache für einen Schlaganfall dar. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten sind auf eine rekanalisierende Therapie innerhalb eines sehr kurzen Zeitfensters begrenzt.
    In unserer Arbeitsgruppe werden Pathomechanismen des ischämischen Schlaganfalls zum einen im tMCAO-Mausmodell untersucht. Dieses in-vivo-Modell, welches einen Infarkt der Arteria cerebri media nachbildet, ist im besonderen Maße zur Simulation der humanen Erkrankung geeignet, da sich sowohl Hypoperfusion als auch Reperfusion darstellen lassen und überdies vaskuläre und immunologische Prozesse berücksichtigt werden können. Zum anderen untersucht unsere Arbeitsgruppe mit Hilfe eines ex-vivo-OGD-Modells über elektrophysiologische Messungen an akuten Hirnschnitten neurozelluläre Veränderungen während und nach der Ischämie. Dieses Modell ist besonders dazu geeignet, die neuroprotektive Wirkung verschiedener Pharmaka zu analysieren, wodurch konkrete Voraussetzungen für spätere klinische Studien geschaffen werden sollen.

    Schlüsselpublikationen

    • Henze L, Walter U, Murua Escobar H, Junghanss C, Jaster R, Köhling R, Lange F, Salehzadeh-Yazdi A, Wolkenhauer O, Hamed M, Barrantes I, Palmer D, Möller S, Kowald A, Heussen N, Fuellen G. Towards biomarkers for outcomes after pancreatic ductal adenocarcinoma and ischaemic stroke, with focus on (co)-morbidity and ageing/cellular senescence (SASKit): protocol for a prospective cohort study.BMJ Open. 2020 Dec 17;10(12):e039560. PMID: 33334830

    Ansprechpartner
    Prof. Dr. Rüdiger Köhling
    Prof. Dr. Timo Kirschstein
    Dr. Gesine Reichart

    Experimentelle Strahlentherapie

    Bestrahlung ist neben der chirurgischen Entfernung und der Chemotherapie das dritte Standbein in der Krebsbehandlung. Räumlich fraktionierte Bestrahlung (sog. Mikrostrahltherapie) stellt eine neue Bestrahlungsform dar, die aufgrund einer höheren Strahlendosis den Tumor effektiver behandeln kann als eine konventionelle Bestrahlung. Unser Interesse gilt hier den strahlenbiologischen Folgen für die Risikoorgane, sodass wir in Kooperation mit der Klinik für Strahlentherapie die Effekte der Mikrostrahltherapie auf verschiedene Organe untersuchen.

    Schlüsselpublikationen

    • Lange F, Kirschstein T, Davis J, Paino J, Barnes M, Klein M, Porath K, Stöhlmacher P, Fiedler S, Frank M, Köhling R, Hildebrandt G, Hausermann D, Lerch M, Schültke E. Microbeam Irradiation of the Beating Rodent Heart: An Ex Vivo Study of Acute and Subacute Effects on Cardiac Function.Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2022; 114(1): 143-152. PMID: 35533907
       
    • Schültke E, Lerch M, Kirschstein T, Lange F, Porath K, Fiedler S, Davis J, Paino J, Engels E, Barnes M, Klein M, Hall C, Häusermann D, Hildebrandt G. Modification of the Langendorff system of the isolated beating heart for experimental radiotherapy at a synchrotron: 4000 Gy in a heart beat.J. Synchrotron Radiat. 2022; 29(Pt 4): 1027-1032. PMID: 35787570
       
    • Frerker B, Fiedler S, Kirschstein T, Lange F, Porath K, Sellmann T, Kutzner L, Wilde F, Moosmann J, Köhling R, Hildebrandt G, Schültke E. Effects of Microbeam Irradiation on Rodent Esophageal Smooth Muscle Contraction.Cells 2022; 12(1): 176. PMID: 36611969

    Ansprechpartner
    Prof. Dr. Timo Kirschstein
    Dr. Falko Lange

    Hirntumore & Tumorassoziierte Epilepsie

    Glioblastome sind die häufigste Hirntumorerkrankung und weisen mit einer medianen Überlebenszeit von etwa 15-18 Monaten nach Diagnosestellung eine der ungünstigsten Prognosen des gesamten onkologischen Spektrums auf. Etwa die Hälfte der Patienten mit einem Hirntumor leidet bei Diagnosestellung der Tumorerkrankung unter symptomatische Epilepsien. Jeder dritte Patient mit einem bösartigen Hirntumor, der bei Diagnosestellung keine epileptischen Anfälle zeigte, entwickelt im Verlauf eine symptomatische Epilepsie. Damit zählen maligne Hirntumore zu den gefürchtetsten Krebserkrankungen, nicht nur auf Grund ihrer ungünstigen Prognose, sondern auch durch die Beeinträchtigung der Lebensqualität sowie der kognitiven Funktionen. In interdisziplinären Projekten untersuchen wir vor allem die Wirkungsweise von Medikamenten und Signalwegsmediatoren, die aus pathophysiologischer Sicht sowohl die Tumorprogression als auch die tumorassoziierte Epilepsie beeinflussen, mit den Ziel neue Therapieansätze zu etablieren.

    Schlüsselpublikationen

    • Hörnschemeyer J, Kirschstein T, Reichart G, Sasse C, Venus J, Einsle A, Porath K, Linnebacher M, Köhling R, Lange F. Studies on Biological and Molecular Effects of Small-Molecule Kinase Inhibitors on Human Glioblastoma Cells and Organotypic Brain Slices.Life (Basel). 2022 Aug 17;12(8):1258. PMID: 36013437
       
    • Lange F, Hartung J, Liebelt C, Boisserée J, Resch T, Porath K, Hörnschemeyer J, Reichart G, Sellmann T, Neubert V, Kriesen S, Hildebrandt G, Schültke E, Köhling R, Kirschstein T. Perampanel add-on to standard radiochemotherapy in vivo promotes neuroprotection in a rodent F98 glioma model.Front Neurosci. 2020 Nov 30;14:598266. PMID: 33328869
       
    • Lange F, Weßlau K, Porath K, Hörnschemeyer J, Bergner C, Krause BJ, Mullins CS, Linnebacher M, Köhling R, Kirschstein T. AMPA receptor antagonist perampanel affects glioblastoma cell growth and glutamate release in vitro.PLoS One. 2019 Feb 4;14(2):e0211644. PMID: 30716120

    Ansprechpartner:
    Prof. Dr. Rüdiger Köhling
    Prof. Dr. Timo Kirschstein
    Dr. Falko Lange

    Galvanotaxis solider Tumore

    Das invasive Verhalten von Tumorzellen ist häufig ein Grund für eine schlechte Prognose. Einen tumorfördernden Faktor stellen potenziell elektrische Gleichstromfelder dar, die vor allem durch transepitheliale Potentiale entstehen. Die eigenen Untersuchungen fokussieren dabei auf die Galvanotaxis, der gerichteten Migration entlang eben dieser elektrischen Felder, von Hirntumorzellen und Zellen gastrointestinaler Tumorentitäten, um die Pathophysiologie dieser Erkrankungen besser verstehen zu können.

    Schlüsselpublikationen

    • Lange F, Porath K, Sellmann T, Einsle A, Jaster R, Linnebacher M, Köhling R, Kirschstein T. Direct-Current Electrical Field Stimulation of Patient-Derived Colorectal Cancer Cells.Biology. 2023 Jul 22;12(7):1032. PMID: 37508461
       
    • Lange F, Venus J, Shams Esfand Abady D, Porath K, Einsle A, Sellmann T, Neubert V, Reichart G, Linnebacher M, Köhling R, Kirschstein T. Galvanotactic Migration of Glioblastoma and Brain Metastases Cells. Life (Basel). 2022 Apr 14;12(4):580. PMID: 35455071

    Ansprechnpartner
    Prof. Dr. Timo Kirschstein
    Dr. Falko Lange

    Knochenplastizität

    Wir erforschen mittels elektrophysiologischer Messungen (u. a. Patch-Clamp, Galvanotaxis, Impedanzmessung) die Wirkungen elektrischer und mechanischer Stimulation, welche zur Therapie von Knochen- und Knorpeldefekten eingesetzt werden, auf die Membran- und Ionenkanaleigenschaften der Zellen im Gewebe.

    Schlüsselpublikationen

    • Engel N, Dau M, Engel V, Franz D, Klemmstein F, Thanisch C, Kolb JF, Frank M, Springer A, Köhling R, Bader R, Frerich B, Wiesmann N, Heimes D, Kämmerer PW. Combining Electrostimulation with Impedance Sensing to Promote and Track Osteogenesis within a Titanium Implant. Biomedicines. 2023 Feb 24;11(3):697. PMID: 36979676
       
    • Rohde M, Ziebart J, Kirschstein T, Sellmann T, Porath K, Kühl F, Dalenda B, Bahls C, Van Rienen U, Bader R, Köhling R. Human osteoblast migration in DC electrical fields depends on store-operated Ca2+-release and is correlated to upregulation of stretch-activated TRPM7 channels. Front Bioeng Biotechnol. 2019 Dec 12;7:422. PMID: 31921825
       
    • Dawson JE, Sellmann T, Porath K, Bader R, van Rienen U, Appali R, Köhling R. Cell-cell interactions and fluctuations in the direction of motility promote directed migration of osteoblasts in direct current electrotaxis. Front Bioeng Biotechnol. 2022 Oct 6;10:995326. PMID: 36277406

    Ansprechpartner
    Prof. Dr. Rüdiger Köhling
    PD. Dr. Nadja Engel
    Dr. Denise Franz

    Zur Bearbeitung unserer Fragestellungen kommen elektrophysiologische, verhaltensanalytische und molekularbiologische sowie immunhistochemische Methoden in vitro und in vivo zum Einsatz. Die Arbeitsgruppe kooperiert dabei in vielen Projekten mit lokalen und internationalen Partnern.