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Forschung

Im Bereich der Forschung beschäftigt sich das Institut für Physiologie innerhalb der zwei Arbeitsgruppen Neurophysiologie und Vegetative Physiologie mit den Entstehungsmechanismen verbreiteter neurologischer Erkrankungen wie Epilepsie und Dystonie, mit der Aufklärung von Lernprozessen im Gehirn, mit der Funktionsweise von spannungsabhängigen Kanälen in Nerven- und Muskelgewebe, mit der Regulation der Durchblutung und des Blutdruckes sowie mit den Grundlagen der peripheren Sauerstoffmessung.

Das wissenschaftliche Interesse der Arbeitsgruppe Neurophysiologie liegt in der Charakterisierung und Analyse der Pathomechanismen von Erkrankungen des Zentralnervensystems mit molekularen und elektrophysiologischen Methoden. Bisher und derzeit bearbeitete Forschungsschwerpunkte umfassen folgende Themengebiete:

Funktionelle Charakterisierung des chronisch epileptischen menschlichen und tierischen Hirngewebes

Epilepsie- und tumorchirurgische Eingriffe eröffnen die Möglichkeit, das Hirngewebe des Menschen funktionell zu analysieren. Derartige Untersuchungen stellten einen wesentlichen Interessensschwerpunkt dar und wurden zwischen 1992-2002 in Zusammenarbeit mit dem Epilepsiezentrum Bethel bzw. 2002-2004 an der Klinik für Epileptologie in Zusammenarbeit mit der Klinik für Neurochirurgie in Bonn durchgeführt.

Bei den bisherigen Untersuchungen wurde auf die elektrophysiologische Charakterisierung spontaner hypersynchroner Aktivität fokussiert, die in einem Großteil chronisch epileptischer Hirnresektate zu beobachten ist, in Tumorextirpaten oder tierischem Gewebe aber nicht auftritt. Parallel wurden die begleitenden Verschiebungen der Rezeptorendichten in Zusammenarbeit mit dem C. u. O. Vogt-Institut für Hirnforschung (Direktor: Prof. Dr. K. Zilles) analysiert, um funktionelle und strukturelle Veränderungen korrelieren zu können. In den o.g. Untersuchungen wurden vor allem Rezeptorendichte-Veränderungen des glutamatergen Systems, sowie Veränderungen der synaptischen Kurzzeitplastizität beobachtet.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich aktuell in Fortsetzung der o.g. Fragestellungen mit synaptischen Veränderungen bei chronischer hippocampaler Epilepsie der Ratte.

Hier stehen folgende Themen im Vordergrund:

  • Inwieweit und innerhalb welchen Zeitrahmens kommt es zu Veränderungen kognitiver Funktionen auf der Ebene des Verhaltens sowie in Lern- und Gedächtnismodellen (Langzeitplastizität)? Wie können in vivo und in vitro „Leistungsverbesserungen“ erreicht werden? Welche Signaltransduktionsmechanismen spielen hier eine Rolle?
  • Welche Rolle spielen verschiedene modulierender Ströme (IA, Ih, Im, IAHP) und welche Bedeutung hat interneuronaler Aktivität für die Netzwerksynchronisation in neocorticalen Epilepsien.


Ansprechpartner

Prof. Rüdiger Köhling
Prof. Timo Kirschstein
Dr. Steffen Müller
Dr. Marco Rohde
Dr. Jakob Wolfart

Bedeutung von Defekten der extrazellulären Matrix für Epilepsie

Als weiterer Interessenschwerpunkt wird die Rolle extrazellulärer Matrix-Proteine für neuronale Epilepsie analysiert. Defekte der Proteine der extrazellulären Matrix, z.B. von Reelin, Laminin α1 oder Nidogen (Entaktin), führen zu erheblichen neurologischen Defiziten. Dabei ist kaum untersucht, welche Funktionsänderungen auf Einzelzell- oder Netzwerkebene auftreten. Bisherige Ergebnisse zeigten, daß das Basalmembran-Protein Nidogen eine Rolle bei der Ausprägung neuronaler Erregbarkeit und der Erregbarkeit des neuronalen hippocampalen Netzwerkes hat. In transgenen Mausmodellen [Nidogen-Knockout Mäuse (Nidogen 1 -- / Nidogen 2 ++ bzw. Nidogen 1 -- /Nidogen 2 +-)] konnte gezeigt werden, daß spontan anfallsartige Verhaltensänderungen auftreten. In vivo EEG-Ableitungen konnten bestätigen, dass es sich hierbei tatsächlich um epileptische Aktivität handelt. Erste in vitro Untersuchungen am Hirngewebe dieser Tiere konnten zeigen, dass das Erregungsniveau und Erregbarkeit sowie räumlich-zeitliche Aktivitätsmuster eines neuronalen Netzwerkes durch den Aufbau der extrazellulären Matrix mitbestimmt werden.

Aktuelle Untersuchungen widmen sich der Frage nach der Rolle nicht-neuronaler Zellen (u.a. Gefäßzellen) für die neuronale Ausdifferenzierung.

Ansprechpartner:
Prof. Rüdiger Köhling
Dr. Marco Rohde

Pathophysiologische Bedeutung von Autoantikörpern bei Autoimmunenzephalitiden

In zunehmendem Maße werden bei Patienten mit epileptischen Anfällen und weiteren neuropsychiatrischen Symptomen Autoimmunenzephalitiden festgestellt, da die Immundiagnostik aus Liquorproben immense Fortschritte gemacht hat. Patienten mit Autoimmunenzephalitiden haben Autoantikörper gegen Proteine des Nervensystems. Da die Patienten von einer immunsuppressiven Behandlung profitieren, liegt es nahe, dass die Autoantikörper eine pathophysiologische Rolle spielen. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Effekte von Autoantikörpern gegen neuronale oder gliale Proteine. Wir erhoffen uns daraus Erkenntnisse, die zu einer gezielteren Therapie als die globale Immunsuppression führen könnten.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Rüdiger Köhling
Prof. Timo Kirschstein
Dr. Steffen Müller

Glioblastom-assoziierte Epilepsie

Gliale Hirntumore gehen häufig mit Erregbarkeitsveränderungen neuronaler Strukturen einher, die schließlich zu epileptischen Anfällen und damit zu zusätzlichen klinischen Komplikationen führen können. Die Mechanismen dieser Erregbarkeitsveränderungen sind bislang nicht ausreichend verstanden. Ziel der Arbeiten ist es, die molekularen und elektrophysiologischen Grundlagen der zugrunde liegenden Prozesse zu charakterisieren und experimentelle Therapiestrategien zu entwickeln, die sowohl antiepileptisch, als auch antitumoral wirksam sind. Die Arbeitsgruppe verfügt hierzu über in vitro und in vivo Modelle, die sich für Studien zur Pathophysiologie und zur Erprobung potenzieller Behandlungsmöglichkeiten eignen. In aktuellen Untersuchungen steht der Neurotransmitter Glutamat im Fokus. Dahinter steht die Hypothese, dass ein Anstieg von Glutamat im peritumoralen Gewebe nicht nur zu tumorbedingten epileptischen Anfällen führt, sondern auch an der Progression der Tumorerkrankung beteiligt ist.

Ansprechpartner:
Prof. Rüdiger Köhling
Prof. Timo Kirschstein
Dr. Falko Lange

Einfluss reaktiver Sauerstoffspezies im Kontext des Alterns

Die sukzessive Schwächung kognitiver Fähigkeiten, wie beispielsweise Lernprozesse, zählt zu den typischen Alterserscheinungen. Ausgehend von der Hypothese - reaktive Sauerstoffspezies (ROS) fungieren als treibender Motor degenerativer Alterung – verfolgt unsere Arbeitsgruppe am Beispiel conplastischer Mausstämme die Auswirkungen mitochondrialer ROS-Produktion auf kognitive Lernprozesse. Dazu finden konfokal-mikrokopische Bildgebung zur Bestimmung  mitochondrialer ROS-Spiegel und zellulärer Neurodegenration sowie elektrophysiologische ex vivo Messtechniken zur Bestimmung der synaptischen Plastizität Anwendung. Zusätzlich werden in vivo Lernversuchversuche in die Untersuchungen mit einbezogen.

Die Arbeiten sind Teil des interdisziplinären BMBF-geförderten Verbundprojektes ROSAge , welches weitere Arbeitsgruppen der Universitätsmedizin Rostock, der Dermatologie Leipzig und Lübeck mit Gruppen der Bioinformatik und Systembiologie verbindet.

Ansprechpartner:
Prof. Rüdiger Köhling
Dr. Falko Lange
Dipl.-Biol. Gesine Reichart

Neuroprotektive Mechanismen bei ischämischem Schlaganfall

Der ischämische Schlaganfall ist durch eine gestörte zerebrale Durchblutung und eine Minderversorgung mit Sauerstoff und Glucose gekennzeichnet. Ein wesentlicher Faktor, der zu den typischen pathologischen Veränderungen führt, ist oxidativer Stress, wobei ein Ungleichgewicht zwischen pro- und antioxidativen Mechanismen besteht.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht dabei zum einen, ob ein basal-beeinträchtigter Redoxstatus den Schweregrad des Hirninfarkts beeinflusst. Dazu stehen verschiedene Mausstämme, welche einen veränderten Gehalt an Sauerstoffradikalen aufweisen, zur Verfügung.  Zum zweiten werden verschiedene Pharmaka auf ihre neuroprotektive Wirksamkeit getestet, welche durch Induktion metabolischer Veränderungen potenziell das Entstehen von Sauerstoffradikalen reduzieren. Dadurch sollen konkret die Voraussetzungen für eine spätere klinische Studie geschaffen werden.

Der ischämische Schlaganfall wird in unserer Arbeitsgruppe im MCAO-Mausmodell untersucht. Dazu werden verschiedene histologische und molekularbiologische Messungen zur Bestimmung  mitochondrialer Sauerstoffradikale und zellulärer Neurodegeneration, sowie elektrophysiologische ex vivo Messtechniken zur Bestimmung der synaptischen Plastizität durchgeführt. Überdies wird die Ausprägung des Infarkts in vivo mit Hilfe von sensomotorischen Verhaltenstests bewertet.

Ansprechpartner:
Prof. Rüdiger Köhling
Dipl.-Biol. Gesine Reichart
Dr. Falko Lange

Tiefe Hirnstimulation bei Dystonien (TP C03 im SFB 1270 ELAINE)

Dieses Projekt zielt darauf ab, die Wirkmechanismen der Tiefen Hirnstimulation bei Dystonien zu klären, Stimulationsziele und -paradigmen einzugrenzen sowie Therapieerfolgsmarker zu identifizieren. Ausgangspunkt ist die Hypothese, dass die Tiefe Hirnstimulation abhängig von Zielstruktur und Stimulationsparametern pathophysiologische Prozesse der Dystonie, insbesondere synaptische/zelluläre Plastizität, inhibitorischen Tonus und Netzwerkoszillationen über spezifische Netzwerkveränderungen verbessert. Daher werden die der Tiefen Hirnstimulation zugrundeliegenden Mechanismen analysiert, effektive Stimulationsparameter eingegrenzt, frühe Biomarker des Therapieerfolges identifiziert sowie die Effekte der Tiefen Hirnstimulation auf das erweiterte Basalgangliennetzwerk untersucht und modelliert. Die Untersuchungen sind als Teilprojekt C03 eingegliedert in den seit Ende 2017 etablierten SFB 1270 ELAINE (https://www.elaine.uni-rostock.de/).

Ansprechpartner:
Prof. Rüdiger Köhling
Dr. Marco Rohde
Dipl.-Biol. Denise Franz
Dipl.-Biol. Monique Zwar

Zur Bearbeitung dieser Fragestellungen kommen elektrophysiologische (Membran- und Feldpotentialregistrierung, Mehrkanalaufnahmen, CSD-Analysen, Patch-Clamp-Untersuchungen), optische (spannungsempfindliche Farbstoffe), verhaltensanalytische und – z.T. in Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen – molekularbiologische (RT-PCR, genetische Tiermodelle, Zellinien), rezeptorautoradiographische sowie immunhistochemische Methoden in vitro und in vivo zum Einsatz.